OBSERVAÇÃO 1: a maioria dos defeitos se origina MUITO CEDO durante a embriogênese, no período em que a maioria das mulheres ainda não RECONHECEU a gravidez.

OBSERVAÇÃO 2: após o 50º. dia após a data do início do ultimo período menstrual não há mais risco teratogênico estabelecido.

Segurança

Com a volta da talidomida ao mercado, medidas de controle da dispensação e consumo do fármaco devem ser tomadas para evitar a exposição embrionária nos países onde o medicamento é consumido.

Nos EUA, em 1998, foi implementado um programa para evitar o risco de exposição embrionária, o System for Thalidomide Education and Prescribing Safety (S.T.E.P.S), e programas similares foram implementados internacionalmente pela Pharmion®, que comercializa a talidomida nos EUA, e através de uma licença internacional com a Celgene® na Austrália, Nova Zelândia e Turquia. O STEPS é um programa intensivo que restringe o uso da talidomida somente para médicos, farmacêuticos e pacientes que prescrevam, dispensem e utilizem a talidomida, respectivamente, registrados nesse programa. Os pacientes devem preencher questionários e formulários que garantam o completo entendimento dos riscos eminentes do uso da talidomida. Além disso, qualquer mulher em idade fértil que necessite de tratamento com o fármaco, deve utilizar dois métodos contraceptivos simultaneamente (por quatro semanas antes e durante o tratamento e por quatro semanas após o tratamento, enquanto homens casados com mulheres em idade fértil devem usar preservativo masculino como método de contraceptivo). De qualquer forma, essas mulheres também devem apresentar exames periódicos de gravidez, antes e durante o tratamento, e se caso algum destes testes for positivo, a paciente é retirada imediatamente do programa e encaminhada a um serviço especializado do STEPS (Kathleen et al., 2006).

Outros países que utilizam a talidomida, como o Brasil, Argentina, Portugal, Espanha e França também possuem outros métodos de prevenção de malformações associadas ao uso de talidomida, embora elas não tenham o mesmo desenho, amplitude e adesão do STEPS.

Talidomida no Brasil

A talidomida começou a ser comercializada no Brasil em 1958, e ao longo dos anos em que foi utilizada possuía quatro nomes comerciais: Sedalis®, Sedalis® 100, Sedin® e Slip®. Todos esses fármacos eram indicados nos distúrbios do sono e como tranqüilizantes (Sandanha, 1994; Oliveira et al., 1999).

A partir de 1962, com o reconhecimento da teratogênese, o governo federal cassou as licenças dos fármacos à base de talidomida, mas o ato só foi formalmente estabelecido em 1964, e segundo a Associação Brasileira de Portadores da Síndrome da Talidomida (ABPST), a droga só foi de fato retirada do mercado em 1965 (ABPST, 2008).

Na década de 1960 o uso da talidomida no Brasil foi regulamentado pelo Ministério da Saúde para o tratamento do ENH (Oliveira et al. 1999).

Em 1973, em Porto Alegre, foi Registrada a Associação Brasileira de Vítimas da Talidomida (ABVT), que surgiu com intuito de entrar com ações indenizatórias contra o governo brasileiro (Saldanha, 1994). Em 1976 iniciou-se uma ação judicial contra laboratórios e o governo brasileiro exigindo suas responsabilidades pela tragédia das vítimas da talidomida. A ação arrastou-se por muitos anos, principalmente devido à falta de comprovação do uso da talidomida durante a gravidez das mães de indivíduos afetados. Só em 1982 o governo sancionou a lei 7070 garantindo pensão vitalícia para os portadores de embriopatia por talidomida. Em 1992 foi criada ABPST com o objetivo principal de revisão dos valores das pensões, direito a tratamento cirúrgico, ortopédico e reabilitação (Oliveira et al., 1999).

Concomitantemente à mobilização pelos direitos das vítimas pela ABPST, o Movimento de Reintegração das Pessoas Atingidas pela Hanseníase (Morhan) era notificado do surgimento de uma nova geração de casos de embriopatia por talidomida.

Todos os núcleos do Morhan iniciaram uma investigação de crianças nascidas com defeitos compatíveis com o uso de talidomida, e após uma triagem inicial, 61 casos foram confirmados através de inquéritos mais detalhados, com visitas domiciliares, consulta a laudos médicos e registros dos prontuários das unidades onde ocorreram os tratamentos.

Nas avaliações desses órgãos, dos 61 casos, 4,9% foi entre os anos de 1965-1969, 13,1% nos anos de 1970-1974, 19,7% de 1975-1979, 31,1% de 1980-1984, 23% de 1985-1989 e 13,1% de 1990 a 1994. Na maioria dos casos, 72,7%, o uso da talidomida foi para o tratamento do ENH, sendo que o restante do uso foi sem prescrição e outros motivos não especificados. E o mais alarmante é que o percentual de automedicação, inclusive nos casos de ENH era muito alto, mesmo a talidomida sendo um fármaco de distribuição exclusivamente em serviços de saúde (Oliveira et al., 1999).

Atualmente, a talidomida é fabricada no Brasil pela Fundação Ezequiel Dias, FUNED, em Belo Horizonte, MG, e só pode ser distribuída para o tratamento do ENH, ulcerações aftosas idiopáticas-HIV, lupus eritematoso, REVH e mieloma múltiplo, sendo somente obtido através do Ministério da Saúde e não sob norma comercializada (ANVISA, 2009; FUNED, 2008). Entretanto, há possibilidade de uso para outras indicações, desde que devidamente comprovadas através de ensaios clínicos e documentadas todas as circunstâncias de uso. Esses documentos são enviados, então ao Ministério da Saúde para avaliação e posterior liberação do fármaco (ANVISA, 2008).

Casos de embriopatia por talidomida no Brasil

Os primeiros casos de malformações associadas ao uso de medicamentos à base de talidomida foram relatados em 1960, mas posteriormente foram registrados casos referentes ao ano de 1959. O número de vítimas no Brasil até 1965 é cerca de 300, entretanto, alguns casos foram de difícil comprovação tanto pela elevada ocorrência de automedicação quanto pelo tempo transcorrido da ingestão do fármaco até o diagnóstico (Lenz, 1988; Oliveira et al., 1999; Saldanha, 1994).

Através de 204 registros da ABVT, Schmidt e Salzano avaliaram 93 pacientes com embriopatia por talidomida que nasceram entre os anos de 1959 e 1963. Nesse estudo foi possível estabelecer dados epidemiológicos para tais casos. Observou-se uma maior concentração de nascimentos nos estados do Rio Grande do Sul (RS), Minas Gerais (MG) e São Paulo (SP), respectivamente, e um número maior de nascimentos no ano de 1962 (Schmidt & Salzano, 1983).

Apesar das manifestações do Morhan e ABPST de casos ocorrendo nas décadas de 1970-1990, as únicas manifestações que alcançaram a literatura científica foram a de Gollop e Eigier, em 1987, e Castilla e cols. em 1996. Gollop e Eigier diagnosticaram, pela primeira vez pré-natalmente um caso de embriopatia por talidomida de um feto cuja mãe estava em tratamento para ENH, com doses diárias de 100 mg ingeridas até o 35 dias de gestação. A gestação foi interrompida por decisão dos pais, pois o feto apresentava focomelia dos quatro membros (Gollop & Eigier, 1987).

Castilla e cols. relataram 34 casos de embriopatia por talidomida na América do Sul entre os anos de 1969 a 1995, baseados em informações de maternidades hospitalares que participavam do Estudo Colaborativo Latino Americano de Malformações Congênitas (ECLAMC). Desses, 33 casos são brasileiros, sendo um de 1969, seis da década de 1970, 20 da década de 1980 e seis da década de 1990. Esses casos ocorreram em nove estados brasileiros, sendo a região Sudeste a região com a maior freqüência de embriopatias. Os autores atribuíram o fato da alta incidência de uma segunda geração de vítimas à elevada prevalência de hanseníase no Brasil, e às medidas de controle do fármaco não serem tão severas (Castilla et al., 1996).

Apesar das restrições impostas ao uso de talidomida após o escândalo internacional do surgimento de vítimas nas décadas de 1970-1990 no Brasil e do aparente controle e vigilância de embriopatia por talidomida, nos anos de 2005 e 2006 ainda observou-se a ocorrência de novos casos de embriopatia por talidomida. Esses casos chegaram ao conhecimento do Serviço de Informações sobre Agentes Teratogênicos (SIAT) de Porto Alegre, de forma totalmente casual, sem qualquer notificação ou registro por partes das autoridades em saúde competentes ou serviços de vigilância do fármaco (Schüler-Faccini et al., 2007).

Esses três casos ocorreram nos estados do Maranhão (MA), Rondônia (RO) e Rio Grande do Sul (RS), e a indicação do uso da talidomida era para tratamento do ENH (dois casos), e mieloma múltiplo. Em dois casos, as mães dos bebês malformados não estavam em tratamento com talidomida e utilizaram por conta própria através de um parente próximo, um hábito muito comum em nossa população (Schüler-Faccini et al., 2007).

Além da situação alarmante de compartilhamento de um medicamento que deve ter orientações expressas de uso exclusivo, outra preocupação é que uma das mães das vítimas estava em tratamento para ENH, e relatou não ter assinado o termo de consentimento informado. Além disso, nesse mesmo caso, as condições de dispensação do fármaco não estavam de acordo a Lei 10.651 (Schüler-Faccini et al., 2007).

O surgimento de novas vítimas da embriopatia por talidomida relatada nos anos recentes indica a possibilidade da existência de muitos outros casos não diagnosticados.

Teratogênese: Defeitos de Redução de Membros

A partir da tragédia da talidomida, os defeitos de redução de membros (DRM) passaram a ser considerados particularmente sensíveis a agentes teratogênicos (Castilla et al., 1995). Exemplos disso são o misoprostol, um análogo da prostaglandina E associado com agenesia de dígitos; antagonistas do ácido fólico, que atuam não só aumentando a ocorrência de defeitos de tubo neural, mas também de DRM; síndrome alcoólica fetal, que ocasionalmente provoca esse tipo de defeito, entre outros (McGuirke et al., 2001; Saldanha, 1994);

Além de serem considerados indicadores de agentes teratogênicos, os DRM estão associados a outras anomalias congênitas de 12 a 33% dos casos. Dentre essas associações cita-se anormalidades cromossômicas, como trissomia do cromossomo 13 e do 18, síndromes de herança monogênica, tais como Síndrome de Roberts e Síndrome de Holt-Oram, e também fazem parte de um espectro de malformações clinicamente reconhecíveis, como associação de VATER e defeitos pré-axiais, DRM transversos e hipogênese oromandibular, e hipospádia aliada a DRM pós-axiais (Rosano et al., 2000).

Considerando a hetrogeneidade dos DRM tanto com relação às causas, quanto em relação à extensão do defeito (que vão desde agenesia de uma falange até a ausência de um membro), a necessidade de um sistema de classificação dos DRM é indispensável para a identificação de padrões malformativos que possam sugerir padrões patogenéticos mais homogênenos envolvidos na etiologia dos mesmos (Galán et al., 2000; Rosano et al., 2000). A descrição detalhada e a classificação correta são ferramentas importantes para esses fins. Entretanto, existem divergências entre as classificações, o que resulta na falta de um sistema padronizado para classificação de DRM (Castilla et al., 1995; Stoll et al., 1998; Galãn et al., 2000; EUROCAT, 2004).

Outra ferramenta imprescindível para o conhecimento dos mecanismos envolvidos na produção dessas malformações, é estabelecer a epidemiologia e frequências de base para DRM (Rosano et al., 2000). Essas estimativas também possibilitam a monitorização desses defeitos ao longo dos anos, e através disso pode-se avaliar mudanças nessas frequências, as quais podem evidenciar alterações de estilo de vida da população, ou indicar componentes ambientais que estejam atuando como agentes teratogênicos.

Referências Bibliográficas